8月13日，明毅宗：朱由检，则命明东阁大学士兼兵部尚书：杨嗣昌，负责督师剿贼，并御赐〈尚方宝剑〉与督师金印，给帑金四万两，赏功牌一千五百块，赐蟒纻绯绢各五百匹。
9月初6日，明东阁大学士兼兵部尚书：杨嗣昌，就向皇帝陛下辞行。
明毅宗亲自设宴于皇城太庙街门的龙德殿内，席间明兵部尚书手持酒爵，赐诗庆祝自己能够早日凯旋而归，并在京师祭拜了文庙与武庙，在集合兵力十万人，杀牛羊祭旗，并携带军饷二百一十万两开始南征。
10月初8日，明兵部尚书就到达湖广承宣布政使司襄阳府，立即就命令北镇抚司锦衣卫缇骑（校尉）直接入罪臣熊文灿军中，逮捕熊文灿入京处死。
随后封左良玉为「平贼将军」，恰好明平贼将军：左良玉，本部多为流寇降将，故此明兵部尚书认为，可以用来打压以及劝降流寇。
另一边的农民军：老回回（马守应）、革里眼（贺一龙）、左金王（贺锦）等南营四股兵马合兵二万人，分屯于南直隶庐州府六安州英山县、霍山县、安庆府潜山县、太湖县，意图进犯安庆府桐城县。
明汝宁府副总兵：黄得功、明黄州府左参将：杜先春，两人屡战屡克流寇贼兵，迫使流寇军中死者甚多，不得不从黄州府蕲州（蕲州卫）寻找或携带药囊蓍蔡为医卜，或扮作乞丐、戏子入州府县内打探虚实。
之后才敢出兵于黄州府境内劫掠粮草，并藏身在大山之中。
11月12日，南北直隶两京、河南承宣布政使司、山东承宣布政使司、山西承宣布政使司，等地相继出现大旱。
让地方官府衙门很是头疼，加之救灾钱粮一时间调不过来，导致百姓饥饿，从贼者甚多。
明崇祯十三年公元1640年正月14日，流寇西营八大王：张献忠，因起兵造反，他知道明湖广总镇巡抚：方孔照，有所准备，所以不敢南下，只得引兵西进。
但是明湖广总镇巡抚却在兴都留守司承天府荆门州当阳县，一带负责阻击。
明军分别在荆门州当阳县来家河堡、神通堡，等地打败了西营八大王，迫使流寇退兵屯驻荆州府归州兴山县。
此时明兵部尚书兼东阁大学士督师：杨嗣昌，又传令湖广行都指挥使司、湖广都指挥使司、四川都指挥使司，三路明军会师夹攻西营八大王，让他连夜拔营逃走。
但明湖广总镇巡抚料他狡诈，特此下令原地驻防不可移动，但已有二位将官迫于明兵部尚书的命令率兵出击，行至荆州府远安县（远安守御千户所）香油坪中计，遭到流寇围攻溃败。
由于明兵部尚书在命令军队进击的同时，还传令明湖广总镇巡抚进驻在襄阳府，而襄阳府距离荆州府远安县（远安守御千户所）香油坪有800里。
当听到军队被围的消息后，明湖广总镇巡抚又让湖广行都指挥使司、四川都指挥使司两处卫所军赶赴救援。
但两军又被明兵部尚书调往别处，只得率部1千人兼程前去，在赶至郧阳府竹山县（竹山守御千户所）时，才得知官军已在6日前，就被罗汝才部流寇打败。
由于孤军深入又被流寇围攻受创，再加上本来明兵部尚书主抚，只有明湖广总镇巡抚与其有意见分歧，故此这次战败实由明兵部尚书调度失宜所致。
但他却反借此机会，上奏弹劾明湖广总镇巡抚贻误军机，并逮捕其下狱！
改命明郧阳府巡按：宋一鹤，代替湖广总镇巡抚职位，另外让明永州府推官：万元吉，为监军。
还以兵部的命令发布了通缉令〈能擒拿张献忠者，赏白银五千两，子孙世袭北镇抚司锦衣卫指挥使，落款；大明兵部〉
这让流寇：西营八大王（张献忠）得知此事后，也针锋相对的发布了通缉令「能擒拿杨嗣昌者，赏银三钱，落款；你张大爷」
同时明兵部右侍郎兼陕西三边总督：郑崇俭，缴榜让返回陕西行都指挥使司途中的明甘肃总镇总兵：柴时华，南下跟随自己去剿贼，但他却不从！
于是明陕西三边总督：郑崇俭，就传檄让明援剿总兵：贺人龙、明陕西总镇总兵：李国奇，等将领，率领陕西都指挥使司精锐边军从西安府出兵。
途中明陕西总镇总兵的队伍到达汉中府宁羌州略阳县时，因士兵们起哄抢劫了明瑞安亲王：朱常浩，的田租。
使得明瑞安亲王下令让瑞亲王府仪卫司与瑞亲王府护卫指挥使司，传诏陕西提刑按察使司抓捕明陕西总镇总兵官，让李国奇因此事被免去职位。
也害得明陕西三边总督因管教不利，被贬官一级！
2月10日，明陕西总镇巡抚：郑崇检，连忙率领明援剿总兵：贺人龙、明陕西右参将：李国奇，等部将到达四川承宣布政使司会同明平贼将军：左良玉，合兵在夔州府达州太平县「玛瑙山」上。
以流寇降将明河南府副总兵：刘国能，带领一批明军，假扮成农民军运粮队伍上山，在配合明军大败流寇，斩获一千三百三十三人，收降流寇将领二十五人，得到不计其数的兵器和马骡。
打得流寇：西营八大王（张献忠）只剩下十个人落荒而逃。
虽然是明陕西总镇巡抚亲自指挥作战，而明兵部尚书却远在襄阳府，但等到评定功绩时，封赏的一半功劳却归了明兵部尚书，却只让明陕西总镇巡抚：郑崇检，升官一级，恢复以前所降的那一级罢了！
朝廷则赏明兵部尚书：杨嗣昌，饷银万两黄金、赐「斗牛服」一件，又赐海骝马一匹、枣骝马一匹、金鞍二块，命他驻守襄阳府调兵会剿，并以陕西承宣布政使司兴安州兴安守御千户所一路为主，还斩杀指挥不利的明汉中府监军：殷太白。
而农民军：曹操（罗汝才）趁机掠夺河南承宣布政使司汝宁府信阳州（信阳卫）、光州。
3月17日，明兵部尚书：杨嗣昌，到达兴都留守司承天府荆门州，设立剿贼大本营，以新募湖广承宣布政使司杀手二千人隶属，更以各州府县土司骑兵为上将营，新招抚降丁皆隶从，以明蓟州总镇中协总兵：猛如虎，为主将。
4月初4日，罢除明郧阳府巡抚：王鳌永，官职，以略懂军事战机的明都察院右佥都御史：袁继咸，代替。
5月初9日，农民军：曹操（罗汝才）、过天星（惠登相）、西营八大王（张献忠）等七股流寇西逃，尽入四川承宣布政使司。
使得明湖广总镇监军：万元吉，率军死守夔州府。
但依旧被流寇们攻陷了夔州府大昌县，还乘船顺着大江（长江）而下，一路炮轰并劫掠沿岸的夔州府首府奉节县（翟塘卫）、巫山县，等地军民钱粮。
驻守在重庆府的明石柱宣慰使兼二品诏命夫人：秦良玉，亲自率领川军白杆兵北上与明湖广总镇监军合兵，以舟师由夔州府巫山县上三峡。
流寇十三哨连忙过夔门（翟塘峡）由农民军：曹操（罗汝才）殿后，负责对付追击而来的明军，致使沿岸明军们遥望距离太远，只能开炮示威。
流寇们准备渡河西行，但中途被明湖广总镇监军：万元吉、明平贼将军：左良玉、明石柱宣慰使：秦良玉、明四川总镇巡抚：邵捷春，打得汇聚在夔州府首府奉节县与翟塘卫一带。
本来作战最猛的陕西都指挥使司明军乃是流寇们的克星，再加上所部多有流寇降丁，所以作战起来异常凶猛。
但是明援剿总兵：贺人龙，却因为之前明兵部尚书答应赐给他的「平贼将军」称号，今给了左良玉，因此对于兵部的调令，几乎不怎么听从。
此时流寇：曹操（罗汝才）、过天星（惠登相）等部从夔州府后山抄掠粮食，明军则分守诸隘让流寇们略无所得。
其中明翟塘卫指挥佥事：罗于莘，还主动出击，打败农民军：过天星（惠登相）于夔州府大宁县郑家寨，仅剩下过天星带领百人逃走。
由于流寇们被明军围困，只能往西走过夔州府万县下梁山县，故此明四川总镇总兵：郑嘉栋、明翟塘卫镇抚使：张应元、明夔州府左参将：汪云凤，会通明援剿总兵：贺人龙、明陕西总镇总兵：李国奇，跟在后面追击流寇。
在派明军骑兵先行守住山寨，不让流寇进入，又斩杀了流寇七百人，生擒贼将：自来虎，等七十一人，夺甲仗马骡无数。
流寇就退到马家寨羊桥村四处劫掠，还被石砫宣慰使司川军白杆兵趁机围攻住马家寨，复斩流寇七百人，并刺死贼将：东山虎。
随后流寇们屯兵在夔州府云阳县谭家坪南北两山，明军分道并进还入山围剿。
吓得南山的流寇们听闻风声后，当即就拔寨先走了，仅留下北山的流寇们出击与明军交战。
明军以火器在中，士兵在前，迎面而上，流寇们损失惨重，只能以弓箭、火铳反击，不得已退守山巅不动。
但明军依旧分兵绕到山后，前后两军一起围攻，打得流寇们窜走山湖涧道。
原本骑马持火铳射击的明军将领们皆下马，手握兵器进山中杀敌，从龙溪谷追奔流寇四十里地，斩杀流寇四百三十人，导致流寇败走仙寺岭。
5月21日，各路明军会聚在仙寺岭上，以多发速射火器进攻。
神火飞鸦烧毁流寇大营让其混乱，在追上去斩杀一千人，陕西承宣布政使司明军还夺了流寇：曹操（罗汝才）大旗，擒获流寇：老管队、副塌天，部分流寇们开始突围，逃向七箐坎入干溪山中。
次日午时，农民军：曹操（罗汝才）、过天星（惠登相）等流寇以翟塘卫水位上涨，不得渡河，便进犯夔州府首府奉节县下关城。