次日，又被湖广明军击败，至此四牌的匪徒全部被消灭。
2月18日，贵州承宣布政使司黎平府永从县皮林里百姓：吴国佐，桀黠无赖，其叔：吴大荣，因叛变被杀，吴国佐却收其妻，为此而遭到官府的紧急追捕。
可吴国佐本有异志，得到官府将逮捕后，他迅速集众起事，还自称为「天皇上将」其党：石纂太，自称〈太保〉并带领乱民们前去击杀明五开卫百户：黄钟普，等将领又与吴国佐合攻入上黄堡。
于是明五开卫左参将：黄冲霄、明永从县守备：张世忠，等将领就统兵讨伐，但吴国佐诈降设伏，使得明五开卫左参将大败。
随后吴国佐追至永从县，杀死明永从县守备等千余人，并劫掠附近屯、堡七十余座，还焚烧五开卫南城，又攻陷了永从县，并出兵围攻中潮守御千户所。
3月15日，明湖广总镇总兵：陈璘，得知贼首：张佑、谢朝俸、石胜俸，等人在七牌野猪山安营，便连夜行军渡过乌江抵达苦练坪，在前后夹击之下，敌军逃入深山老林之中。
随后明湖广总镇总兵便进入苦菜关，却听闻前任明贵州总镇总兵：童元镇，在乌江战败的消息？让他顿时心生恐惧。
在请求撤退后，但被明湖广川贵总督：李化龙，给否定了。
于是明湖广总镇总兵就进军楠木桥，驻扎在湄潭河，而匪徒们全都聚集在青蛇屯、长坎屯、玛瑙屯、保子屯，四座屯子里，地势都很险要，明湖广总镇总兵首先攻击其余三屯，然后在进攻青蛇屯。
此时明湖广总镇左参将：陈良玭，也来会师，还被调到青蛇屯后埋伏。
另外又派出一支部队把守板角关，以防止敌人逃跑，经过三天苦战，明军攻占了三屯，又用重金收买不怕死的人，从玛瑙屯后面爬着树藤到达山后，并架起虎蹲炮开火。
此举吓得叛军们大乱，在明军奋战之下，才全歼了七牌的匪徒。
然而明湖广总镇左参将却因统兵进剿失利，只能退驻到湖广承宣布政使司靖州，而当前明军方正集结大军征讨四川承宣布政使司播州宣慰使司，故此已无暇对付叛贼天皇上将：吴国佐，才让其势力益张。
同时明四川总镇总兵：刘綎，以进军重庆府綦江县连破楠木山和羊简台、三峒天险又打败叛贼首领：杨应龙、杨朝栋，所统的苗军。
而巾帼英雄：秦良玉，与丈夫明石柱宣抚使：马千乘，则率兵攻下金筑七寨同酉阳宣抚使司土司军一起攻下桑木关，为南川路战功第一，其他几路明军也都取得胜利。
其后明四川总镇总兵又攻占了娄山关，而叛贼首领则率领苗军决一死战又兵败。
接着明湖广总镇总兵又分兵六路，攻克了大小三渡关，并乘胜直达海龙屯之下，这时明四川总镇总兵已占据播州宣慰使司天险之地；龙爪屯、海云屯、海龙屯，与各路明军合围，又破大城县，各路明将们都聚集攻击海龙屯前阵。
唯独明贵州宣慰使兼贵州承宣布政使司左参议、怀远将军领定远侯：安疆臣，还在后方攻击残余叛军，战局拉锯了四十多天还相持不下。
其中贵州宣慰使司部众还接受了播州宣慰使司叛军们的重礼贿赂，偷偷地把明军火器辎重送给叛军。
此事被明湖广总镇总兵知晓后，当即就勒令明贵州宣慰使后撤三十里，湖广明军也被转移到别处，并在距离海龙屯一丈多远的地方安置了一百多个铁牌，使叛军们强劲的弓箭失去了作用。
另外还用竹子削成箭板安放在栅栏前面，使得叛军每天晚上出来作乱，都被竹箭板钉伤。
于是不敢外出。
最终叛军首领：杨应龙，也意识到了这种山穷水尽的地步，他和部下们聚在一起哭泣，明湖广川贵总督则当即下令，让各路明军将领们分开时间轮番进攻。
6月初5日，叛贼首领长子：杨朝栋，等一百余人为明军俘获，部众二万余人被歼灭。
6月初6日，明湖广总镇总兵：陈璘，明广东总镇总兵：吴广，等将领一起进入海龙屯境内，明湖广总镇总兵在晚上四更时分让士兵含竹木片上山，趁匪徒熟睡之际，杀死守关的匪徒，树起白旗，鸣放大炮，致使匪徒们惊慌逃窜。
关键时刻叛贼首领：杨应龙，不愿意被俘，便与妻妾们一起相继自杀，至此〖播州之乱〗被平定，此战前后共花费白银；二、三百万两，将士们死伤不计其数，到此闻名东方的「万历三大征」正式结束。
随即明军调转兵峰直扑贵州承宣布政使司黎平府（五开卫）的反贼。
10月初7日，明云南矿监税使：杨荣，奏请开采宝井，但孟密宣抚使司等专产宝石的地区依旧为缅甸军民宣慰使司兼东吁王朝控制，又加之连年兵乱，采买实不容易。
可是明云南矿监税使却不顾及这些情况，他不仅要在云南承宣布政使司各州县内搜刮百姓，还派明普安卫指挥使：吴显忠，直接前往阿瓦城开取宝井。
为换取宝石，又在各土司辖境内制造了诸多事端，从而也为缅甸军民宣慰使司兼东吁王朝国主良渊王：明耶仰达梅（汉名：莽雍罕）夺取云南承宣布政使司边地制造了有利条件。
恰好又有蛮莫安抚使：思正，不听从明云南矿监税使的号令，且常常打劫往来商旅，严重威胁到了宝石采办！
于是明云南矿监税使就私下悄悄派人，去勾结缅甸军民宣慰使司兼东吁王朝国主良渊王欲杀明蛮莫安抚使。
10月13日，天皇上将：吴国佐，在黎平府（五开卫）兵败被俘，明军斩其部众五百八十余人。
11月初2日，南北两京直隶以及各地承宣布政使司地区灾害严重，又苦增矿税，致使兵民多起为盗，因而有浙江承宣布政使司百姓：赵一平，以妖术倡乱。
还大肆宣扬一路走至南直隶徐州（徐州左卫），又遇到同党：孟化鲸，等人联合起来招集众人，自称是；宋皇朝后裔，并建立了官署，拟于明年二月份约集结各方人马同时起事。
怎奈被南直隶南镇抚司锦衣卫队察觉，事情败露，赵一平被杀，其余同党还未起事而失败。
12月初3日，叛贼：吴国佐，被贵州承宣布政使司衙门处以斩立决伏诛，明军又献俘叛军首领：杨应龙，至京师由明神宗：朱翊钧，下令碎尸万段，并斩叛军首领长子：杨朝栋，及其家族党羽于京畿外城宣武门菜市口。
12月初5日，泰西国（意大利人）欧洲耶稣会传教士：利玛窦，泛海八万里，来到东方亚洲大陆上的大明帝国，先后在广东承宣布政使司广州府（广州前卫、广州后卫、广州左卫、广州右卫）、肇庆府（肇庆卫）、韶州府（韶州守御千户所）、南雄府（南雄守御千户所），江西承宣布政使司南昌府（南昌卫）、南直隶苏州府（苏州卫）等地进行传教活动，并学大明江淮官话。
还广泛与大明地方官吏和士大夫们接触，以便更加清楚的了解大明帝国的国情和风俗礼仪。
之后便从南直隶北上，在京畿北直隶天津卫居住了六个月，由明天津卫税监：马堂，向朝廷进贡泰西传教士：利玛窦，所献方物，还奏报泰西传教士请求入京的消息。
谁知被大明礼部以《大明会典》不载大西洋，真伪不可知？以及泰西传教士所献之物不宜入宫中为由，请赐给冠带令其回国，不许在南北两京境内居住，务与大明汉人交往，别生事端。
然而明神宗却不纳，他认为有趣，再加上国本之争以来本身就与官员们不和，因此才特此下诏，准许泰西传教士入京。
在明万历二十九年公元1601年正月初5日，辽东都指挥使司关外明建州左卫军民指挥使：佟·努尔哈赤（爱新觉罗·努尔哈赤）亲率199位使臣带着镇守平定辽东都指挥使司女真各部的名义，去京城朝贡大明天子，还得到了明神宗的表扬。
而明建州左卫军民指挥使一边向朝廷表示守卫辽东都指挥使司的职责，一边又送厚礼孝敬明神宗皇帝陛下，同时还与朝中官员们接触，并借机刺探大明军情。
只有明建州右卫军民指挥使：爱新觉罗·舒尔哈齐，不同他认为大明天子待自己恩宠有加，对建州女真右卫日后强大有帮助，还能巩固自己地位，便心甘情愿朝贡。
正月14日，回到建州女真三卫的明建州左卫军民指挥使为了稳定哈达女真残部，便将自己的三女儿：爱新觉罗·莽古济，下嫁给哈达女真部贝子：纳拉·吴尔古代，为妻。
同时在大明帝都北直隶紫禁城内，恰逢又传来关外海西女真哈达部被灭的消息？这让明神宗：朱翊钧，大怒直接指责明建州左卫军民指挥使：佟·努尔哈赤，擅自杀害大明龙虎将军兼哈达女真部贝勒：纳拉·猛骨孛罗，之事还让他立即归还哈达女真部土地，并传令让哈达女真部复国。
面对朝廷的公然偏袒，明建州左卫军民指挥使不敢反驳，只能照办，便将哈达女真部贝子：纳拉·吴尔古代，送还所部，使其成为哈达贝勒爷重掌哈达女真部。
正月24日，泰西传教士抵达大明北直隶顺天府京畿紫禁城内。
2月初2日，身穿皮弁服的明神宗：朱翊钧，亲自在紫禁城太极殿内召见了番邦使者，此系大明帝国天皇帝陛下亲自接见的第一位欧洲传教士。
而这位泰西传教士：利玛窦，也不负众望地向明神宗进献了；三座天主圣像、圣母像、天主经典、二台自鸣钟、铁弦琴、珍珠嵌十字架，以及世界各国地图，简称「万国图志」，至此大明汉人才知道世界上有五大洲。